加拿大麦吉尔大学Nada Jabado团队发现,H3.3G34的单一替换改变DNMT3A的招募来致使渐进性神经变性。该项研究成果发表在2023年3月16日出版的《细胞》杂志上。 种系组蛋白H3.3氨基酸替换,包括H3.3G34R/V,导致严重的神经发育综合征。为了了解这些突变是如何影响大脑发育的,研究人员产生了H3.3G34R/V/W基因敲入小鼠,并发现每种突变都有明显的发育缺陷。H3.3G34R突变体表现出渐进性小头畸形和神经变性,与疾病相关的小胶质细胞异常聚集,同时出现神经元耗竭。G34R严重降低了突变体H3.3尾部的H3K36me2,并损害了DNA甲基转移酶DNMT3A的招募和它在染色质上的重新分布。这些变化与补体和其他先天免疫基因的持续表达同时发生,可能是通过非CG(CH)甲基化的丧失和通过异常的CG甲基化对神经元基因启动子进行沉默。补体在G34R大脑中的表达可能导致神经炎症,可能是进行性神经退化的原因。 这项研究揭示了H3.3G34替换对表观基因组有不同的影响,这是观察到的不同表型的基础,并发现了H3K36me2和DNMT3A依赖的CH-甲基化在调节产后大脑的突触修剪和神经炎症中的潜在作用。 |