信使RNA (mRNA)疫苗被用于遏制COVID-19，但仍然存在mRNA不稳定和降解的关键限制，这是疫苗产品储存、分发和功效的主要障碍。先前的研究表明，增加二级结构延长了mRNA的半衰期，这与最佳密码子一起提高了蛋白质表达。一个有原则的mRNA设计算法必须优化结构稳定性和密码子的使用。然而，由于同义密码子，mRNA的设计空间非常大(例如，SARS-CoV-2刺突蛋白的候选序列约为10632个)，这带来了难以克服的计算挑战。

　　基于此，一种优化mRNA疫苗中发现的基因序列的人工智能(AI)工具可能有助于创造更有效和更稳定的疫苗，可以在全球范围内部署。该软件由总部位于北京的人工智能公司百度Research加利福尼亚分部的科学家开发，借鉴了计算语言学的技术，设计出比目前疫苗中使用的形状和结构更复杂的mRNA序列。这使得遗传物质比平常保存的时间更长。传递给人体细胞的信使RNA越稳定，人体中蛋白质制造机制产生的抗原就越多。这反过来又导致保护性抗体的增加，理论上使接种过疫苗的个体更好地抵御传染病。相关工作以“‘Remarkable’ AI tool designs mRNA vaccines that are more potent and stable”在《Nature》以新闻的形式进行报道。

　　更重要的是，增强的mRNA结构复杂性提供了更好的保护，防止疫苗降解。在COVID-19大流行期间，针对SARS-CoV-2冠状病毒的基于mRNA的疫苗必须运输并保持在-15℃以下的温度下，以保持其稳定性。这限制了它们在世界上缺乏超低温储存设施的资源贫乏地区的分布。一种由人工智能优化的更具弹性的产品，可以消除对冷链设备处理这种刺痛的需求。计算RNA生物学家Dave Mauger曾在马萨诸塞州剑桥市的Moderna (mRNA疫苗的制造商)工作，他称，新的方法是“非凡的”。“计算效率真的令人印象深刻，比以前的任何东西都要复杂。”

　　疫苗开发人员通常已经调整mRNA序列，使其与细胞对某些遗传指令的偏好保持一致。这个过程，被称为密码子优化，导致更有效的蛋白质生产。百度工具在此基础上更进一步，确保mRNA(通常是单链分子)在自身上循环形成更刚性的双链片段(见“设计优化”)。

　　该工具被称为线性设计，只需几分钟就能在台式电脑上运行。在验证测试中，它产生的疫苗在小鼠中进行评估时，引发的抗体反应比使用更传统的密码子优化疫苗免疫后产生的抗体反应高128倍。该算法还有助于将疫苗设计的货架稳定性在体温下进行的标准试管试验中延长至六倍。“这是一个巨大的进步，”中国上海StemiRNA Therapeutics公司mRNA技术前主管张玉建说，他领导了实验验证研究。到目前为止，张玉建和他的同事们已经在小鼠身上测试了仅针对COVID-19和带状疱疹的线性设计增强疫苗。但是，这项技术在设计针对任何疾病的mRNA疫苗时应该是有用的，前百度科学家、该工具的先驱黄亮(Liang Huang)说。现在是科瓦利斯俄勒冈州立大学计算生物学家的Huang说，这也应该有助于基于mRNA的治疗。

　　该工具已被用于优化至少一种授权疫苗:一种名为SW-BIC-213的StemiRNA COVID-19疫苗，该疫苗于去年年底在老挝获得紧急使用批准。根据2021年达成的许可协议，法国制药巨头赛诺菲(Sanofi)也在自己的实验性mRNA产品中使用了Linear Design。两家公司的高管都强调，许多设计特点影响了候选疫苗的性能。但赛诺菲mRNA卓越中心(mRNA Center of Excellence)研究和生物标记负责人弗兰克•德罗萨(Frank DeRosa)表示，线性设计“肯定是一种可以帮助解决这一问题的算法”。另一起是去年报道的。加州斯坦福大学医学院的计算生物学家Rhiju Das领导的一个研究小组证明，如果将mRNA的某些环模式从其链中移除，即使这样的改变会使分子的整体刚性松动，mRNA的蛋白质表达量也会增加-至少在培养的人类细胞中是这样。理论化学家Hannah Wayment-Steele说，这表明替代算法可能更可取。Hannah Wayment-Steele是Das团队的前成员，目前在马萨诸塞州沃尔瑟姆市的布兰迪斯大学工作。或者，这表明对线性设计优化的mRNA进行手动微调可能会产生更好的疫苗序列。但是根据纽约罗切斯特大学医学中心的计算RNA生物学家David Mathews的说法，线性设计可以完成大部分繁重的工作。他说:“这让人们在正确的范围内开始做任何优化。”马修斯帮助开发了该算法，并与黄一起是Coderna的联合创始人。AI是一家位于加州森尼维尔的初创公司，该公司正在进一步开发该软件。他们的第一项任务是更新平台，以解释大多数已批准和实验性mRNA疫苗中发现的化学修饰类型;目前形式的线性设计基于未经修改的mRNA平台，这种平台在大多数疫苗开发人员中已经失宠。

　　但是老鼠研究和细胞实验是一回事。人体试验是另一回事。考虑到免疫系统已经进化到可以识别某些外来RNA结构-尤其是许多病毒中扭曲的阶梯形状，它们将基因组编码为双链RNA-一些研究人员担心，像线性设计这样的优化算法最终可能会创造出刺激人体有害免疫反应的疫苗序列。“这是一种负担，”Anna Blakney说，她是加拿大温哥华英属哥伦比亚大学的RNA生物工程师，没有参与这项研究。不过，StemiRNA的SW-BIC-213在人体临床试验中的早期结果表明，额外的结构不是问题。在迄今为止报道的小型强化试验中，这种疫苗的副作用并不比其他基于mRNA的COVID-19疫苗更严重。但正如布莱克尼指出的那样:“我们将在未来几年了解更多。”